Преэклампсия (ПЭ) - это мультисистемное патологическое состояние, возникающее после 20-й недели гестации и характеризующееся артериальной гипертензией (АГ) в сочетании с протеинурией и/или признаками органной дисфункции (почечной, печеночной, неврологической, гематологической) или фетоплацентарной недостаточностью [1, 8]. ПЭ остается одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире, осложняя 2-8% всех беременностей [11]. Ранняя диагностика, точное прогнозирование и своевременное вмешательство являются краеугольными камнями в управлении этим грозным осложнением беременности. Традиционные методы диагностики, основанные на измерении артериального давления (АД) и определении белка в моче, обладают недостаточной чувствительностью и специфичностью, особенно на ранних стадиях и при атипичных формах заболевания.
В последние десятилетия фокус исследований сместился в сторону поиска и валидации биохимических маркеров, способных отражать глубинные патофизиологические процессы, лежащие в основе ПЭ. Ключевую роль в патогенезе ПЭ играет нарушение плацентации и последующий ангиогенный дисбаланс. Именно на оценке этого дисбаланса основано применение наиболее изученных и внедренных в клиническую практику биомаркеров - плацентарного фактора роста (PLGF) и его антагониста, растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) [2, 10]. Определение их концентрации и, что более важно, их соотношения (sFlt-1/PLGF) стало прорывом в диагностике и прогнозировании ПЭ.
Таким образом, внедрение биомаркеров ангиогенеза, таких как sFlt-1 и PLGF, представляет собой фундаментальный сдвиг от симптоматической диагностики преэклампсии к оценке ее патогенетических механизмов, что повышает точность и своевременность клинических решений.
В основе развития ПЭ лежит дефектная инвазия цитотрофобласта в спиральные артерии матки на ранних сроках беременности. В норме этот процесс приводит к ремоделированию сосудов, превращая их в широкие каналы с низким сопротивлением, что обеспечивает адекватное кровоснабжение растущего плода и плаценты. При ПЭ инвазия является поверхностной, спиральные артерии остаются узкими и высокорезистентными. Это приводит к гипоксии и ишемии плаценты [4, 12].
В ответ на ишемию плацента начинает продуцировать в избыточном количестве антиангиогенные факторы, в первую очередь растворимую fms-подобную тирозинкиназу-1 (sFlt-1). Одновременно снижается синтез проангиогенных факторов, таких как плацентарный фактор роста (PLGF) и сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF). Этот каскад событий формирует системный ангиогенный дисбаланс, который и является причиной клинических проявлений ПЭ [3, 9].
Плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor, PLGF) - гликопротеин из семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (VEGF). Он синтезируется преимущественно клетками синцитиотрофобласта плаценты и играет ключевую роль в процессах ангиогенеза (образования новых сосудов) и васкулогенеза во время беременности. PLGF способствует росту и дилатации сосудов маточно-плацентарного бассейна, обеспечивая нормальное кровоснабжение плода. Концентрация PLGF в крови матери постепенно нарастает в течение первого и второго триместров, достигая пика на 29-32 неделе, после чего плавно снижается к родам [7, 13].
При развивающейся преэклампсии, вследствие плацентарной дисфункции, продукция PLGF значительно снижается. Это снижение можно зафиксировать за несколько недель до появления клинических симптомов заболевания. Таким образом, низкий уровень PLGF является ранним индикатором неблагополучия плаценты и высокого риска развития ПЭ.
Снижение концентрации PLGF в материнском кровотоке является одним из самых ранних и надежных признаков нарушения плацентарной функции, предшествуя клинической манифестации преэклампсии.
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (soluble fms-like tyrosine kinase-1, sFlt-1), также известная как sVEGFR-1, является растворимой формой рецептора к VEGF и PLGF. В норме она присутствует в кровотоке в небольших количествах. Однако при ишемии плаценты ее продукция резко возрастает. sFlt-1 действует как "ловушка": она связывает циркулирующие проангиогенные факторы PLGF и VEGF, не давая им взаимодействовать со своими рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток [5, 12].
Это связывание приводит к системной эндотелиальной дисфункции, которая лежит в основе всех клинических проявлений ПЭ:
Избыточная продукция sFlt-1 плацентой является центральным патогенетическим звеном преэклампсии, вызывая системную эндотелиальную дисфункцию через нейтрализацию проангиогенных факторов PLGF и VEGF.
Хотя измерение каждого маркера по отдельности имеет диагностическую ценность, расчет их соотношения (sFlt-1/PLGF) показал значительно более высокую точность в диагностике и прогнозировании преэклампсии. Этот показатель интегрирует информацию об усилении антиангиогенной активности (рост sFlt-1) и ослаблении проангиогенной (падение PLGF), что позволяет более полно охарактеризовать степень ангиогенного дисбаланса [1, 10].
Резкое повышение соотношения sFlt-1/PLGF является высокоспецифичным маркером, отражающим тяжесть плацентарной дисфункции. Увеличение этого показателя предшествует клинической манифестации заболевания и коррелирует с тяжестью ПЭ и риском развития неблагоприятных исходов для матери и плода.
Многочисленные исследования, включая проспективное многоцентровое исследование PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study), подтвердили высокую клиническую значимость данного соотношения [9].
Соотношение sFlt-1/PLGF является более надежным и точным биомаркером преэклампсии по сравнению с изолированным измерением каждого из компонентов, что делает его предпочтительным инструментом в клинической практике.
Согласно российским и международным клиническим рекомендациям, определение соотношения sFlt-1/PLGF показано в следующих клинических ситуациях после 20-й недели беременности [1, 6, 8]:
Основное и наиболее валидированное применение теста - это помощь в прогнозировании у женщин с подозрением на ПЭ (например, при появлении гипертензии, протеинурии или других настораживающих симптомов).
Использование соотношения sFlt-1/PLGF позволяет стратифицировать пациенток с подозрением на преэклампсию на группы низкого и высокого риска, оптимизируя тактику ведения и распределение ресурсов здравоохранения.
Клиническая картина ПЭ может быть схожа с другими состояниями, такими как обострение хронической артериальной гипертензии, заболевания почек (например, гломерулонефрит), антифосфолипидный синдром или системная красная волчанка. В этих сложных случаях соотношение sFlt-1/PLGF выступает в качестве ценного инструмента дифференциальной диагностики. При ПЭ соотношение будет резко повышено, в то время как при других перечисленных состояниях оно, как правило, остается в пределах нормы или повышается незначительно [1, 10].
Определение соотношения sFlt-1/PLGF помогает отличить истинную преэклампсию от других гипертензивных и почечных расстройств во время беременности, что критически важно для выбора правильной тактики лечения.
Хотя основное применение соотношения sFlt-1/PLGF относится ко второму и третьему триместрам, изолированное определение PLGF в комбинации с данными УЗИ (индекс пульсации в маточных артериях) и анамнезом матери используется в рамках комбинированного скрининга первого триместра (11-13 недель) для расчета индивидуального риска развития ранней ПЭ (до 34 недель). Низкий уровень PLGF в эти сроки является неблагоприятным прогностическим фактором [6, 15]. На основании высокого риска, рассчитанного по этой модели, женщинам рекомендуется профилактический прием низких доз аспирина.
Измерение PLGF в первом триместре является неотъемлемой частью современного комбинированного скрининга, позволяющего выявлять группу высокого риска по развитию ранней преэклампсии и назначать своевременную профилактику.
Интерпретация результатов анализа на sFlt-1/PLGF зависит от срока гестации и используемой тест-системы (например, Roche Elecsys®, Thermo Fisher B·R·A·H·M·S KRYPTOR™). Клинические рекомендации Минздрава РФ [1] и международные консенсусы [9, 14] предлагают следующие пороговые значения (для тест-системы Elecsys®):
Срок беременности 20 недель 0 дней - 33 недели 6 дней:
Срок беременности ≥ 34 недель 0 дней:
Ключевым пороговым значением для исключения преэклампсии в краткосрочной перспективе является соотношение sFlt-1/PLGF ≤ 38. Значения выше 85 (до 34 недель) или 110 (после 34 недель) указывают на очень высокий риск и необходимость активных клинических действий.
Важно помнить, что эти значения не являются абсолютными и должны интерпретироваться лечащим врачом в контексте полной клинической картины, данных анамнеза, результатов других лабораторных и инструментальных исследований.
Правильная интерпретация соотношения sFlt-1/PLGF требует учета срока гестации и конкретной клинической ситуации, а также сопоставления с общепринятыми пороговыми значениями для принятия взвешенных решений.
Специальной подготовки для сдачи анализа не требуется. Кровь берется из вены, используется сыворотка или плазма (в зависимости от требований лаборатории). На результат не влияют прием пищи или время суток. Однако следует информировать лабораторию о точном сроке гестации, так как референсные значения и пороговые уровни зависят от него.
Процедура сбора крови для анализа на маркеры преэклампсии является стандартной и не требует специальной подготовки от пациентки, что упрощает ее применение в клинической практике.
Абсолютных противопоказаний к проведению анализа не существует. Однако следует учитывать некоторые ограничения:
Несмотря на высокую диагностическую ценность, использование соотношения sFlt-1/PLGF имеет ограничения, связанные с особенностями течения беременности (например, многоплодие) и доступностью теста, что необходимо учитывать при его назначении.
Ангиогенный дисбаланс, отражаемый соотношением sFlt-1/PLGF, напрямую связан с фетоплацентарной недостаточностью. Высокие значения соотношения коррелируют с повышенным риском таких осложнений для плода и новорожденного, как:
Таким образом, оценка ангиогенных маркеров у матери позволяет косвенно судить о степени риска для плода.
Повышенное соотношение sFlt-1/PLGF у матери является индикатором высокого риска не только для нее, но и для плода, ассоциируясь с задержкой роста, риском преждевременных родов и перинатальными осложнениями.
Первоначальная стоимость теста sFlt-1/PLGF может показаться высокой (в России средняя стоимость в частных лабораториях варьируется от 4000 до 8000 рублей на 2024 год). Однако несколько фармакоэкономических исследований, проведенных в Европе, показали, что рутинное использование этого теста у пациенток с подозрением на ПЭ является экономически эффективным [14].
Экономия достигается за счет:
В России тест включен в некоторые стандарты оказания медицинской помощи и программы ОМС в крупных перинатальных центрах, но его повсеместная доступность пока ограничена.
Несмотря на начальные затраты, внедрение анализа на sFlt-1/PLGF в клиническую практику является фармакоэкономически оправданным за счет оптимизации ведения пациенток и снижения общих расходов на лечение осложнений преэклампсии.
| Параметр | sFlt-1 (Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1) | PLGF (Плацентарный фактор роста) | Соотношение sFlt-1/PLGF |
|---|---|---|---|
| Тип молекулы | Растворимый рецептор-ловушка | Проангиогенный ростовой фактор | Интегральный показатель |
| Биологическая роль | Связывает и нейтрализует VEGF и PLGF | Стимулирует рост и функцию сосудов плаценты | Отражает баланс между анти- и проангиогенными силами |
| Источник синтеза | Преимущественно синцитиотрофобласт плаценты | Преимущественно синцитиотрофобласт плаценты | - |
| Изменение при ПЭ | Повышается | Снижается | Резко повышается |
| Клиническое значение | Маркер эндотелиальной дисфункции и тяжести ПЭ | Ранний маркер плацентарной дисфункции | Наиболее точный диагностический и прогностический маркер |
| Клиническая ситуация | Срок гестации | Пороговое значение (Cut-off) | Интерпретация и тактика | Источник |
|---|---|---|---|---|
| Исключение ПЭ | 20+0 - 36+6 | ≤ 38 | Развитие ПЭ в течение 1 недели маловероятно. Амбулаторное наблюдение. | PROGNOSIS Study [9], КР МЗ РФ [1] |
| Диагностика ПЭ ("Rule-in") | 20+0 - 33+6 | ≥ 85 | Высокая вероятность ПЭ и риска осложнений. Госпитализация, интенсивный мониторинг. | КР МЗ РФ [1], NICE [14] |
| Диагностика ПЭ ("Rule-in") | ≥ 34+0 | ≥ 110 | Высокая вероятность ПЭ и риска осложнений. Госпитализация, решение вопроса о родоразрешении. | КР МЗ РФ [1], NICE [14] |
| Промежуточные значения | 20+0 - 33+6 | > 38 и | Повышенный риск. Требуется повторное тестирование и усиленное наблюдение. | КР МЗ РФ [1] |
Определение ангиогенных маркеров - плацентарного фактора роста (PLGF), растворимой fms-подобной тирозинкиназы-1 (sFlt-1) и, в особенности, их соотношения (sFlt-1/PLGF) - стало золотым стандартом в современной диагностике и прогнозировании преэклампсии. Этот подход позволяет перейти от констатации клинических симптомов к оценке глубинных патофизиологических механизмов заболевания. Высокая отрицательная прогностическая ценность соотношения sFlt-1/PLGF ≤ 38 позволяет безопасно и эффективно "отсеивать" пациенток с низким риском, избегая ненужных вмешательств и госпитализаций. В то же время высокие значения этого показателя служат мощным инструментом для идентификации женщин с высоким риском неблагоприятных исходов, требующих немедленного внимания и активной тактики ведения. Интеграция этих биомаркеров в клинические протоколы, рекомендованная как российскими, так и международными профессиональными сообществами, способствует персонализированному подходу к ведению беременности, осложненной гипертензивными расстройствами, и вносит значительный вклад в улучшение материнских и перинатальных исходов.
Внедрение в клиническую практику анализа на соотношение sFlt-1/PLGF является одним из важнейших достижений в акушерстве за последнее десятилетие, кардинально изменившим подходы к диагностике, прогнозированию и ведению пациенток с преэклампсией.