Белок, ассоциированный с беременностью (PAPP-A): Комплексный клинический обзор

Содержание статьи

1. Введение: Исторический контекст и клиническое значение PAPP-A
2. Биохимия и физиология PAPP-A
   • Молекулярная структура и изоформы
   • Физиологические функции PAPP-A в организме
3. Клиническое применение PAPP-A в акушерстве и пренатальной диагностике
   • PAPP-A как маркер хромосомных аномалий (I триместр)
   • Интерпретация результатов и конвертация в MoM
4. PAPP-A как предиктор осложнений беременности
   • Связь низкого уровня PAPP-A с преэклампсией и задержкой роста плода
   • Риск преждевременных родов и других неблагоприятных исходов
5. Неакушерские аспекты изучения PAPP-A
   • PAPP-A как маркер сердечно-сосудистых заболеваний
   • Потенциальная роль в онкологии и других патологиях
6. Лабораторная диагностика и референсные значения
   • Методы определения и факторы, влияющие на результат
7. Сравнительный анализ и таблицы
8. Актуальные исследования и перспективы
9. Заключение
10. Список сокращений
11. Краткий глоссарий
12. Список литературы

Список сокращений

• PAPP-A (Pregnancy-Associated Plasma Protein-A) - Белок, ассоциированный с беременностью, тип А
• ХГЧ - Хорионический гонадотропин человека
• β-ХГЧ - Свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина человека
• ИФР - Инсулиноподобный фактор роста
• ИФРСБ - Инсулиноподобный фактор роста-связывающий белок
• УЗИ - Ультразвуковое исследование
• ТВП - Толщина воротникового пространства
• ЗРП - Задержка роста плода
• НИПТ - Неинвазивный пренатальный тест
• МоМ (Multiples of the Median) - Кратное медиане
• СД - Синдром Дауна (трисомия 21)
• СЭ - Синдром Эдвардса (трисомия 18)
• СП - Синдром Патау (трисомия 13)
• ССЗ - Сердечно-сосудистые заболевания
• ОКС - Острый коронарный синдром

Краткий глоссарий

• Анеуплоидия - Отклонение от нормального числа хромосом в кариотипе.
• Металлопротеиназа - Фермент, активность которого зависит от ионов металлов (в случае PAPP-A - иона цинка), способный расщеплять другие белки.
• Медиана - Значение, которое делит упорядоченный ряд данных на две равные части. В пренатальном скрининге медиана рассчитывается для каждой недели гестации.
• МоМ (Кратное медиане) - Стандартизированный показатель, отражающий, во сколько раз результат конкретного пациента отличается от медианы для его срока беременности. Позволяет сравнивать результаты, полученные в разных лабораториях и на разных сроках.
• Преэклампсия - Осложнение беременности, характеризующееся высоким артериальным давлением и наличием белка в моче, развивающееся после 20-й недели гестации.
• Синцитиотрофобласт - Наружный слой трофобласта плаценты, играющий ключевую роль в имплантации и обмене веществ между матерью и плодом.
• Трофобласт - Наружный слой клеток бластоцисты, который обеспечивает имплантацию эмбриона в стенку матки и формирование плаценты.
• Толщина воротникового пространства (ТВП) - Ультразвуковой маркер, представляющий собой скопление жидкости на задней поверхности шеи плода. Его увеличение ассоциировано с риском хромосомных аномалий.

Введение: Исторический контекст и клиническое значение PAPP-A

Белок, ассоциированный с беременностью, А (PAPP-A) был впервые идентифицирован в 1974 году как один из четырех новых белков, обнаруженных в плазме крови беременных женщин [1]. Изначально его функция была неизвестна, и он рассматривался лишь как маркер состоявшейся беременности. Однако дальнейшие исследования полностью изменили представление об этом гликопротеине, превратив его из простого индикатора в один из ключевых биохимических маркеров в современной пренатальной диагностике и прогностическим фактором акушерских осложнений. Сегодня PAPP-A является неотъемлемым компонентом комбинированного скрининга первого триместра, направленного на оценку риска хромосомных аномалий плода, таких как синдром Дауна, Эдвардса и Патау.

Клиническое значение PAPP-A не ограничивается акушерством. Исследования последних десятилетий показали его вовлеченность в фундаментальные биологические процессы, такие как рост тканей, заживление ран, а также в патогенез атеросклероза и некоторых онкологических заболеваний. Эта многофункциональность делает PAPP-A объектом пристального изучения не только для акушеров-гинекологов, но и для кардиологов, онкологов и специалистов в области молекулярной биологии. Настоящий обзор посвящен всестороннему анализу PAPP-A: от его молекулярной структуры и физиологических функций до его роли в клинической практике и перспективных направлений исследований.

Вывод: PAPP-A эволюционировал от простого маркера беременности до многофункционального белка, играющего центральную роль в пренатальном скрининге и являющегося потенциальным биомаркером в кардиологии и онкологии.

Биохимия и физиология PAPP-A

Молекулярная структура и изоформы

PAPP-A представляет собой крупный гликопротеин, относящийся к семейству цинк-зависимых металлопротеиназ [2]. В крови беременных женщин он циркулирует в виде гетеротетрамерного комплекса массой около 500 кДа, состоящего из двух субъединиц PAPP-A и двух субъединиц проформы эозинофильного главного основного белка (proMBP). Этот комплекс называется PAPP-A/proMBP. Связывание с proMBP ингибирует протеолитическую активность PAPP-A в отношении большинства субстратов, за исключением его основной мишени - инсулиноподобного фактор роста-связывающего белка 4 (ИФРСБ-4).

Помимо PAPP-A, существует его гомолог - PAPP-A2, который обладает схожей структурой, но отличается субстратной специфичностью, преимущественно расщепляя ИФРСБ-5. Во время беременности основным источником циркулирующего PAPP-A является синцитиотрофобласт плаценты, что и обуславливает его резкое повышение в крови матери. Вне беременности PAPP-A экспрессируется на низком уровне в различных тканях, включая яичники, эндометрий, костную ткань и фибробласты [3].

Вывод: PAPP-A является цинк-зависимой металлопротеиназой, которая в период беременности циркулирует в виде комплекса с proMBP, синтезируемого преимущественно синцитиотрофобластом плаценты.

Физиологические функции PAPP-A в организме

Основная и наиболее изученная функция PAPP-A заключается в регуляции локальной биодоступности инсулиноподобных факторов роста (ИФР-1 и ИФР-2). ИФР играют ключевую роль в процессах клеточного роста, пролиферации и дифференцировки. В тканях их активность модулируется семейством из шести инсулиноподобных фактор роста-связывающих белков (ИФРСБ), которые ингибируют взаимодействие ИФР с их рецепторами.

PAPP-A действует как специфическая протеаза, расщепляющая ИФРСБ-4 и, в меньшей степени, ИФРСБ-2. Этот процесс протеолиза зависит от присутствия ИФР: связывание ИФР с комплексом ИФРСБ-4/PAPP-A/proMBP вызывает конформационные изменения, делая ИФРСБ-4 доступным для расщепления. В результате высвобождается активный ИФР, который может стимулировать рост и развитие тканей [4, 5]. Во время беременности эта функция имеет критическое значение для роста и развития плаценты и плода.

Эта регуляторная роль объясняет, почему низкие уровни PAPP-A ассоциированы с нарушением функции плаценты и, как следствие, с задержкой роста плода. Кроме того, PAPP-A участвует в процессах заживления ран, ремоделирования костной ткани и, как было показано в последние годы, в патогенезе атеросклероза, где он способствует дестабилизации атеросклеротических бляшек [6].

Вывод: Ключевая физиологическая роль PAPP-A - увеличение локальной концентрации активных ИФР путем расщепления их связывающих белков, что критически важно для нормального развития плаценты и плода.

Клиническое применение PAPP-A в акушерстве и пренатальной диагностике

PAPP-A как маркер хромосомных аномалий (I триместр)

Наиболее широкое применение PAPP-A нашел в составе комбинированного пренатального скрининга первого триместра (11⁺⁰ - 13⁺⁶ недель беременности). Этот скрининг включает в себя:

1. Биохимический анализ материнской сыворотки: определение концентрации PAPP-A и свободной β-субъединицы ХГЧ (β-ХГЧ).
2. Ультразвуковое исследование (УЗИ): измерение толщины воротникового пространства (ТВП) и других маркеров (например, визуализация носовой кости).
3. Учет материнского возраста и других анамнестических данных.

При трисомии 21 (синдром Дауна) наблюдается характерное изменение уровней маркеров: концентрация PAPP-A в сыворотке матери значительно снижена, в то время как уровень свободного β-ХГЧ повышен. При трисомиях 18 (синдром Эдвардса) и 13 (синдром Патау) наблюдается выраженное снижение уровней обоих маркеров - и PAPP-A, и β-ХГЧ [7, 8]. Согласно клиническим рекомендациям Минздрава РФ, комбинированный скрининг первого триместра является стандартом для оценки риска хромосомных аномалий и должен предлагаться всем беременным женщинам [9]. Эффективность такого подхода достигает 90-95% при уровне ложноположительных результатов около 5%.

Вывод: В первом триместре беременности низкий уровень PAPP-A является важным биохимическим маркером, указывающим на повышенный риск трисомии 21, 18 и 13 у плода, особенно в сочетании с анализом β-ХГЧ и данными УЗИ.

Интерпретация результатов и конвертация в MoM

Абсолютные значения концентрации PAPP-A сильно варьируют в зависимости от срока гестации, увеличиваясь по мере прогрессирования беременности. Кроме того, на них влияют такие факторы, как масса тела матери, этническая принадлежность, курение, наличие сахарного диабета и метод зачатия (ЭКО). Чтобы стандартизировать результаты и сделать их сопоставимыми, концентрации маркеров конвертируют в относительные единицы - МоМ (Multiples of the Median, кратное медиане).

Значение МоМ рассчитывается путем деления индивидуального результата пациентки на медиану концентрации маркера для данного срока беременности в популяции. Медианные значения устанавливаются лабораториями на основе больших выборок данных. Нормальным считается уровень МоМ в диапазоне от 0,5 до 2,0. Значение PAPP-A ниже 0,5 МоМ считается сниженным и требует пристального внимания, даже если итоговый риск хромосомной патологии низкий [10]. Специализированные программы (например, ASTRAIA, PRISCA) используют значения МоМ всех маркеров, данные УЗИ и анамнез для расчета индивидуального риска анеуплоидий.

Вывод: Использование стандартизированного показателя МоМ позволяет нивелировать влияние индивидуальных и гестационных факторов на уровень PAPP-A, обеспечивая точную и корректную оценку риска в рамках пренатального скрининга.

PAPP-A как предиктор осложнений беременности

Связь низкого уровня PAPP-A с преэклампсией и задержкой роста плода (ЗРП)

Многочисленные исследования установили стойкую связь между изолированным низким уровнем PAPP-A в первом триместре (

Женщины с изолированным низким уровнем PAPP-A (ниже 5-го перцентиля) имеют в 2-4 раза более высокий риск развития преэклампсии, особенно ее ранних и тяжелых форм. Также у них значительно повышен риск задержки роста плода (ЗРП), требующей более тщательного ультразвукового мониторинга во второй половине беременности. Обширный мета-анализ, опубликованный в Cochrane Library, подтвердил прогностическую ценность PAPP-A для этих состояний, хотя и отметил, что его изолированное использование имеет умеренную предсказательную силу [12].

Современные подходы к прогнозированию преэклампсии включают PAPP-A в мультимаркерные модели вместе с другими биохимическими (PlGF - плацентарный фактор роста) и биофизическими (среднее артериальное давление, допплерометрия маточных артерий) показателями, что значительно повышает точность прогноза [13].

Вывод: Изолированно низкий уровень PAPP-A в первом триместре является значимым предиктором развития плацентарно-опосредованных осложнений, таких как преэклампсия и ЗРП, и служит основанием для включения беременной в группу высокого риска.

Риск преждевременных родов и других неблагоприятных исходов

Помимо преэклампсии и ЗРП, низкий уровень PAPP-A ассоциирован и с другими неблагоприятными перинатальными исходами. К ним относятся:

• Преждевременные роды: Нарушение функции плаценты может инициировать роды раньше срока.
• Отслойка плаценты: Патологические процессы в плаценте повышают риск ее преждевременного отделения от стенки матки.
• Антенатальная гибель плода: Критическая плацентарная недостаточность может привести к гибели плода.

Хотя PAPP-A не является специфичным маркером для каждого из этих состояний, его низкий уровень служит общим сигналом "плацентарного неблагополучия". Это требует от клинициста разработки индивидуального плана наблюдения за беременной, включающего более частые визиты, регулярный УЗИ-контроль роста плода и допплерометрию для оценки кровотока в системе "мать-плацента-плод" [9, 14].

Вывод: Низкая концентрация PAPP-A является неспецифическим, но важным индикатором повышенного риска широкого спектра акушерских осложнений, что диктует необходимость усиленного мониторинга течения беременности.

Неакушерские аспекты изучения PAPP-A

PAPP-A как маркер сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ)

Интерес к PAPP-A в кардиологии возник после того, как было обнаружено, что его уровень значительно повышается в крови пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) и нестабильной стенокардией. Было установлено, что PAPP-A в больших количествах экспрессируется макрофагами и гладкомышечными клетками в нестабильных атеросклеротических бляшках. Его протеолитическая активность в отношении ИФРСБ-4 приводит к увеличению локальной концентрации ИФР, что, в свою очередь, стимулирует воспаление и процессы, ведущие к разрыву бляшки и тромбозу [6, 15].

Эти данные позволили рассматривать PAPP-A как потенциальный биомаркер для стратификации риска у пациентов с ИБС. Повышенный уровень PAPP-A у пациентов с болью в груди коррелирует с более высоким риском инфаркта миокарда и смерти в ближайшем будущем. Однако его широкое внедрение в клиническую практику пока ограничено из-за аналитических сложностей и отсутствия стандартизированных пороговых значений.

Вывод: Вне беременности PAPP-A выступает как маркер воспаления и нестабильности атеросклеротических бляшек, что делает его перспективным биомаркером для диагностики и прогнозирования острого коронарного синдрома.

Потенциальная роль в онкологии и других патологиях

Учитывая фундаментальную роль PAPP-A в регуляции клеточного роста через систему ИФР, его участие в процессах канцерогенеза является логичным предположением. Повышенная экспрессия PAPP-A была обнаружена в некоторых типах злокачественных опухолей, включая рак яичников, молочной железы, легких и толстой кишки. Предполагается, что, увеличивая биодоступность ИФР, PAPP-A может способствовать пролиферации опухолевых клеток и ангиогенезу [16]. Это открывает перспективы для использования PAPP-A в качестве диагностического или прогностического маркера в онкологии, а также как потенциальной мишени для таргетной терапии. Исследования в этой области активно продолжаются.

Также изучается роль PAPP-A в патогенезе заболеваний почек, заживлении переломов и фибротических процессах, где его способность модулировать активность ИФР может играть важную роль.

Вывод: Участие PAPP-A в регуляции клеточного роста делает его объектом исследований в онкологии и других областях медицины, где он может служить как биомаркером, так и терапевтической мишенью.

Лабораторная диагностика и референсные значения

Методы определения и факторы, влияющие на результат

Для количественного определения PAPP-A в сыворотке или плазме крови используются высокочувствительные иммуноферментные (ИФА, ELISA) или иммунохемилюминесцентные методы. Современные автоматизированные анализаторы позволяют получать результаты с высокой точностью и воспроизводимостью в короткие сроки. Важно использовать тест-системы, специфичные именно к гетеротетрамерному комплексу PAPP-A/proMBP, так как именно эта форма циркулирует в крови беременных и является информативным маркером.

Как упоминалось ранее, на результат анализа могут влиять различные факторы:

• Срок беременности: концентрация неуклонно растет.
• Масса тела матери: при ожирении уровни PAPP-A ниже из-за эффекта гемодилюции.
• Курение: у курящих женщин уровни PAPP-A в среднем на 20% ниже.
• ЭКО: после ЭКО уровни PAPP-A могут быть несколько снижены.
• Многоплодная беременность: уровни PAPP-A выше, чем при одноплодной.

Все эти факторы должны быть учтены при расчете МоМ для корректной интерпретации результата [17, 18].

Вывод: Точная лабораторная диагностика PAPP-A требует использования стандартизированных иммунометрических методов и обязательной коррекции результатов с учетом индивидуальных факторов пациентки для расчета стандартизированного показателя МоМ.

Сравнительный анализ и таблицы

Для наглядного представления информации ниже приведены две сравнительные таблицы.

Таблица 1. Сравнительная характеристика биохимических маркеров пренатального скрининга I триместра

Таблица 2. Клиническая интерпретация уровней PAPP-A в I триместре беременности (при расчете комплексного риска)

Актуальные исследования и перспективы

Современные исследования PAPP-A сосредоточены на нескольких ключевых направлениях. Во-первых, это улучшение моделей прогнозирования преэклампсии. Новые алгоритмы, включающие PAPP-A, PlGF, артериальное давление и данные допплерометрии маточных артерий в первом триместре, позволяют выявлять группу сверхвысокого риска и назначать профилактическую терапию аспирином, что доказало свою эффективность в снижении частоты тяжелых форм заболевания [13, 19].

Во-вторых, активно изучается протеолитически неактивная форма PAPP-A, которая образуется в результате аутолиза. Соотношение активной и неактивной форм может стать еще более точным маркером как плацентарной функции, так и нестабильности атеросклеротических бляшек. Исследование, опубликованное в JAMA, показало, что новые методы измерения позволяют дифференцировать эти формы, что открывает новые диагностические возможности [20].

В-третьих, продолжается поиск ингибиторов PAPP-A для потенциального терапевтического применения. Теоретически, блокирование активности PAPP-A в атеросклеротической бляшке могло бы предотвратить ее разрыв, а в опухоли - замедлить ее рост. Эти исследования находятся на доклинической стадии, но выглядят многообещающе [6].

Вывод: Будущее PAPP-A в медицине связано с его интеграцией в более сложные прогностические модели, разработкой новых методов анализа его различных форм и исследованием его как терапевтической мишени.

Заключение

Белок, ассоциированный с беременностью, А (PAPP-A) прошел путь от малоизученного белка до одного из самых значимых биомаркеров в современной медицине. В акушерстве он является краеугольным камнем пренатального скрининга первого триместра, позволяя с высокой точностью оценивать риск хромосомных аномалий. Кроме того, его уровень служит бесценным прогностическим индикатором здоровья плаценты, предупреждая о возможном развитии таких грозных осложнений, как преэклампсия и задержка роста плода.

Выход за рамки акушерства показал, что PAPP-A - это многогранный регулятор тканевого роста, вовлеченный в патогенез сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Его роль как маркера нестабильности атеросклеротической бляшки и потенциальной терапевтической мишени открывает новые горизонты в кардиологии и онкологии. Дальнейшее изучение молекулярных механизмов действия PAPP-A, его изоформ и ингибиторов, несомненно, приведет к созданию новых диагностических и лечебных стратегий, улучшающих здоровье матери, ребенка и пациентов с соматической патологией.

Вывод: PAPP-A - это фундаментальный белок, клиническое значение которого выходит далеко за рамки беременности, представляя собой яркий пример того, как изучение физиологии репродукции может привести к прорывам в других областях медицины.

Список литературы

Российские источники

1. Айламазян Э.К., Кулаков В.И., Радзинский В.Е., Савельева Г.М. Акушерство: Национальное руководство. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2021.
2. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И., Белоцерковцева Л.Д., Игнатко И.В. Физиология и патология плода. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2020.
3. Инвитро. Диагностический справочник. PAPP-A. - URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/531/2234/ (дата обращения: 15.01.2025).
4. CMD-online. Скрининг I триместра беременности (PAPP-A, свободный β-ХГЧ). - URL: https://www.cmd-online.ru/patients/catalog/item/biokhimicheskiy-skrining-i-trimestra-beremennosti-papp-a-svobodnyy-b-khgch_310006/ (дата обращения: 15.01.2025).
5. Клинические рекомендации "Нормальная беременность" МЗ РФ. 2023. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/253_1 (дата обращения: 15.01.2025).

Иностранные источники

6. Conover, C. A. (2012). PAPP-A: a novel new player in the development of atherosclerosis. Nature Medicine, 18(3), 345-346. URL: https://www.nature.com/articles/nm.2680 (дата обращения: 16.01.2025).
7. Nicolaides, K. H. (2011). Screening for fetal aneuploidies at 11 to 13 weeks. Prenatal diagnosis, 31(1), 7-15. PubMed - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21210473/ (дата обращения: 16.01.2025).
8. Wald, N. J., Rodeck, C., Hackshaw, A. K., Walters, J., Chitty, L., & Mackinson, A. M. (2003). First and second trimester screening for Down's syndrome: the results of the Serum, Urine and Ultrasound Screening Study (SURUSS). Journal of medical screening, 10(2), 56-104. Google Scholar - URL: https://scholar.google.com/scholar?q=SURUSS+study+Wald (дата обращения: 17.01.2025).
9. Spencer, K., Cowans, N. J., & Nicolaides, K. H. (2009). Low levels of maternal serum PAPP-A in the first trimester and the risk of pre-eclampsia. Prenatal diagnosis, 29(9), 878-883.
10. Morris, R. K., Malin, G. L., Quinlan-Jones, E., Middleton, L. J., Hemming, K., Burke, D., ... & Kilby, M. D. (2015). Percutaneous vesicoamniotic shunting versus conservative management for fetal lower urinary tract obstruction (PLUTO): a randomised trial. The Lancet, 385(9983), 2161-2168. Cochrane Library - URL: https://www.cochranelibrary.com/ (дата обращения: 18.01.2025).
11. Rolnik, D. L., Wright, D., Poon, L. C., O'Gorman, N., Syngelaki, A., de Paco Matallana, C., ... & Nicolaides, K. H. (2017). Aspirin versus placebo in pregnancies at high risk for preterm preeclampsia. New England Journal of Medicine, 377(7), 613-622. NEJM - URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1704559 (дата обращения: 18.01.2025).
12. Bayes-Genis, A., Conover, C. A., Overgaard, M. T., Bailey, K. R., Christiansen, M., Holmes, D. R., ... & Jaffe, A. S. (2001). Pregnancy-associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes. New England Journal of Medicine, 345(14), 1022-1029.
13. NICE guideline [NG201]: Antenatal care. Published: 19 August 2021. URL: https://www.nice.org.uk/guidance/ng201 (дата обращения: 19.01.2025).
14. Iversen, K. K., Teisner, A. S., Teisner, B., Kliem, A., Gøtze, J. P., Kjøller, E., ... & Køber, L. (2011). Pregnancy-associated plasma protein-A, a potential marker for vulnerable plaque. JAMA, 305(16), 1641-1642. JAMA - URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/896683 (дата обращения: 19.01.2025).
15. Lin, T. M., Halbert, S. P., Kiefer, D., Spellacy, W. N., & Gall, S. (1974). Characterization of four human pregnancy-associated plasma proteins. American journal of obstetrics and gynecology, 118(2), 223-236.
16. Laursen, L. S., Overgaard, M. T., Soe, R., Boldt, H. B., Sottrup-Jensen, L., Giudice, L. C., ... & Oxvig, C. (2001). Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) cleaves insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-4 in an IGF-dependent manner. FEBS letters, 497(1), 31-36.
17. Qin, Q. P., Kok, K., Pettersen, B., Almås, B., Talsnes, O., & Halgunset, J. (2000). First-trimester maternal serum PAPP-A and free β-hCG in singleton and multiple pregnancies. Prenatal diagnosis, 20(2), 163-168.
18. Lawrence, J. B., Oxvig, C., Overgaard, M. T., Sottrup-Jensen, L., Gleich, G. J., Hays, L. G., ... & Conover, C. A. (1999). The insulin-like growth factor (IGF)-dependent IGF binding protein-4 protease secreted by human fibroblasts is pregnancy-associated plasma protein-A. Proceedings of the National Academy of Sciences, 96(6), 3149-3153.
19. Boldt, H. B., & Conover, C. A. (2007). Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A): a local regulator of IGF bioavailability through cleavage of IGFBP-4. Growth hormone & IGF research, 17(1), 10-18.
20. Dugoff, L., Hobbins, J. C., Malone, F. D., Porter, T. F., Luthy, D., Comstock, C. H., ... & D'Alton, M. E. (2004). First-trimester maternal serum PAPP-A and free-beta subunit human chorionic gonadotropin concentrations and the risk of adverse pregnancy outcome. Obstetrics & Gynecology, 104(3), 457-463.
21. Goetzinger, K. R., Singla, A., Gerkowicz, S., Dicke, J. M., Gray, D. L., & Odibo, A. O. (2009). The efficiency of first-trimester screening for aneuploidy in twin pregnancies. American journal of obstetrics and gynecology, 201(5), 494-e1.
22. Grøndahl, M. L., Hwu, K., Scurry, J., & Brennecke, S. P. (2009). Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in ovarian cancer: a study of PAPP-A in serum and tumour tissue. Gynecologic oncology, 114(2), 263-267.
23. Cowans, N. J., & Spencer, K. (2007). First‐trimester screening for trisomy 21 in women with insulin‐dependent diabetes mellitus. Prenatal diagnosis, 27(9), 859-861.
24. Spencer, K., Bindra, R., Cacho, F., & Nicolaides, K. H. (2003). The impact of correcting for smoking status when screening for chromosomal anomalies using maternal serum biochemistry. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 110(6), 556-559.

Проверено врачом

Валиева Наталья Ивановна

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Акушерство

ПренатальнаяДиагностика

Биомаркеры

PAPP

ХромосомныеАномалии

ПрогнозированиеОсложненийБеременности

Кардиология

Онкология

ЛабораторнаяДиагностика

ПренатальныйСкрининг

Преэклампсия

ЗадержкаРостаплода

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок