Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1): от фундаментальной науки до клинической практики
Введение
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1, также известная как sVEGFR-1) представляет собой белковый фактор, играющий центральную роль в регуляции ангиогенеза - процесса образования новых кровеносных сосудов. Изначально идентифицированный как усеченная, растворимая форма мембранного рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), sFlt-1 превратился из объекта фундаментальных исследований в один из ключевых биомаркеров в современной медицине, особенно в акушерстве и гинекологии. Его роль в патогенезе преэклампсии (ПЭ) - грозного осложнения беременности - досконально изучена, что привело к разработке диагностических тестов, способных изменить клиническую практику и улучшить исходы для матери и плода.
Данный обзор посвящен всестороннему анализу sFlt-1: его молекулярной структуре, физиологическим и патофизиологическим функциям, современным методам лабораторной диагностики, клиническому применению для диагностики и прогнозирования преэклампсии, а также его потенциальной роли при других патологических состояниях. Особое внимание уделено соотношению sFlt-1/PlGF (плацентарный фактор роста) как наиболее валидированному и информативному маркеру ангиогенного дисбаланса.
Статья подготовлена на основе анализа актуальных клинических рекомендаций, включая рекомендации Министерства здравоохранения Российской Федерации [1], международных руководств (NICE, FIGO) [2], [3], а также данных из ведущих научных баз (PubMed, Cochrane, Nature Medicine) [4], [5].
Введение подчеркивает эволюцию понимания роли sFlt-1 от молекулярной биологии до важнейшего клинического инструмента, особенно в контексте преэклампсии, что задает тон для дальнейшего детального рассмотрения его свойств и применения.
Молекулярная биология и физиология sFlt-1
Строение и происхождение sFlt-1
Полная форма рецептора Flt-1 (fms-подобная тирозинкиназа-1), также известная как VEGFR-1, является трансмембранным белком, расположенным на поверхности эндотелиальных клеток. Его основная функция - связывание лигандов, таких как фактор роста эндотелия сосудов (VEGF-A, VEGF-B) и плацентарный фактор роста (PlGF), и передача сигнала внутрь клетки, что стимулирует ангиогенез и поддержание целостности сосудистой стенки [6].
Растворимая форма, sFlt-1, является продуктом альтернативного сплайсинга мРНК гена FLT1. В процессе синтеза белка происходит считывание информации до интрона 13, где расположен сигнал полиаденилирования. В результате транслируется укороченная версия белка, которая лишена трансмембранного и внутриклеточного тирозинкиназного доменов. Эта форма белка не закрепляется на клеточной мембране, а секретируется в системный кровоток, где циркулирует в свободном виде [7]. Основным источником sFlt-1 в организме являются клетки эндотелия, моноциты, а во время беременности - клетки синцитиотрофобласта плаценты.
sFlt-1 представляет собой естественную растворимую изоформу мембранного рецептора VEGFR-1, образующуюся в результате альтернативного сплайсинга и способную свободно циркулировать в крови, выполняя регуляторные функции.
Механизм действия
Основной механизм действия sFlt-1 заключается в его функции как "молекулярной ловушки" или "декой-рецептора". Циркулируя в крови, sFlt-1 с высоким сродством связывает проангиогенные факторы VEGF и PlGF. Образовавшиеся комплексы (sFlt-1-VEGF, sFlt-1-PlGF) не могут взаимодействовать со своими мембранными рецепторами на поверхности эндотелиоцитов (Flt-1 и KDR/VEGFR-2).
![Схематическое изображение связывания sFlt-1 с факторами роста VEGF и PlGF]()
Это приводит к снижению концентрации свободных, биологически активных VEGF и PlGF в кровотоке. Поскольку эти факторы критически важны для поддержания нормальной функции эндотелия, их дефицит вызывает системную эндотелиальную дисфункцию, которая является центральным звеном патогенеза многих заболеваний, в первую очередь преэклампсии. Эндотелиальная дисфункция проявляется повышением проницаемости сосудов, нарушением вазодилатации и прокоагулянтным состоянием [8].
Функционируя как антагонист VEGF и PlGF, sFlt-1 вызывает их системный дефицит, что запускает каскад патологических реакций, ведущих к генерализованной эндотелиальной дисфункции.
Патофизиологическая роль sFlt-1
sFlt-1 и преэклампсия
Преэклампсия - мультисистемное патологическое состояние, возникающее после 20-й недели беременности и характеризующееся артериальной гипертензией и протеинурией или признаками органной дисфункции. Современная теория патогенеза ПЭ рассматривает ее как заболевание двух стадий.
- Первая стадия (плацентарная): Нарушение инвазии трофобласта в спиральные артерии матки, что приводит к неполной их гестационной перестройке. Это вызывает гипоксию и ишемию плаценты.
- Вторая стадия (материнская): В ответ на гипоксию и окислительный стресс ишемизированная плацента начинает избыточно продуцировать и секретировать в материнский кровоток антиангиогенные факторы, главным из которых является sFlt-1, и снижает продукцию проангиогенного PlGF [1], [9].
Резкое повышение уровня sFlt-1 и одновременное снижение уровня PlGF создают состояние выраженного ангиогенного дисбаланса. Именно этот дисбаланс является пусковым механизмом для развития системной эндотелиальной дисфункции, лежащей в основе клинических проявлений преэклампсии:
- Артериальная гипертензия: Нарушение синтеза оксида азота (NO) и других вазодилататоров.
- Протеинурия: Повреждение эндотелия клубочков почек (гломерулярный эндотелиоз) и повышение проницаемости для белка.
- HELLP-синдром (гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения): Повреждение эндотелия в синусоидах печени и микроциркуляторном русле.
- Неврологические симптомы (головная боль, нарушения зрения, судороги): Нарушение гематоэнцефалического барьера и отек головного мозга.
Изменения концентраций sFlt-1 и PlGF можно обнаружить в крови матери за несколько недель до появления первых клинических симптомов ПЭ, что делает их идеальными предиктивными маркерами [10].
При преэклампсии плацентарная ишемия стимулирует гиперпродукцию sFlt-1, что приводит к системному ангиогенному дисбалансу и эндотелиальной дисфункции, которая клинически проявляется в виде полиорганных нарушений.
sFlt-1 при других патологиях
Хотя основное клиническое значение sFlt-1 связано с беременностью, его роль изучается и при других состояниях, связанных с нарушением ангиогенеза и эндотелиальной дисфункцией:
- Сердечно-сосудистые заболевания: Повышенные уровни sFlt-1 ассоциированы с риском развития атеросклероза, инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности. sFlt-1 может способствовать дестабилизации атеросклеротических бляшек [11].
- Хроническая болезнь почек (ХБП): При ХБП наблюдается повышение уровня sFlt-1, что коррелирует со степенью снижения функции почек и риском сердечно-сосудистых осложнений у этих пациентов.
- Онкологические заболевания: Роль sFlt-1 в опухолевом ангиогенезе двойственна. С одной стороны, он может ингибировать рост опухоли, блокируя VEGF. С другой - некоторые опухоли сами продуцируют sFlt-1, что может влиять на эффективность анти-VEGF терапии.
- Ревматоидный артрит: sFlt-1 участвует в регуляции воспалительного ангиогенеза в синовиальной оболочке суставов.
Роль sFlt-1 не ограничивается акушерством; его дисбаланс вовлечен в патогенез широкого спектра заболеваний, включая кардиоваскулярные, почечные и онкологические патологии, что открывает перспективы для его использования в качестве биомаркера и в этих областях.
Клиническое применение: соотношение sFlt-1/PlGF
Определение концентрации одного лишь sFlt-1 имеет меньшую диагностическую ценность, чем расчет соотношения sFlt-1/PlGF. Это соотношение является более стабильным и точным показателем ангиогенного баланса. При развивающейся преэклампсии уровень sFlt-1 растет, а уровень PlGF падает, что приводит к резкому увеличению их соотношения.
Показания к определению соотношения sFlt-1/PlGF в акушерстве
Согласно международным и российским клиническим рекомендациям [1], [2], основными показаниями для проведения теста являются:
- Дифференциальная диагностика у беременных с подозрением на преэклампсию. Тест помогает отличить ПЭ от других состояний со схожей симптоматикой (например, хроническая артериальная гипертензия, заболевание почек, гестационная гипертензия).
- Краткосрочное прогнозирование развития преэклампсии. У пациенток с подозрением на ПЭ тест с высокой точностью позволяет предсказать, разовьется ли заболевание в ближайшее время (1-4 недели).
- Стратификация риска неблагоприятных исходов. Высокие значения соотношения sFlt-1/PlGF ассоциированы с повышенным риском тяжелой ПЭ, HELLP-синдрома, преждевременных родов и перинатальных осложнений.
Соотношение sFlt-1/PlGF является интегральным маркером ангиогенного статуса, который превосходит по диагностической и прогностической ценности каждый из маркеров в отдельности и рекомендован для использования в клинической практике при подозрении на преэклампсию.
Интерпретация результатов
Для интерпретации результатов используются пороговые значения (cut-off), которые были валидированы в крупных международных исследованиях, таких как PROGNOSIS (Prediction of Short-Term Outcome in Pregnant Women with Suspected Preeclampsia Study) [10].
- sFlt-1/PlGF ≤ 38:
- Высокая отрицательная предсказательная ценность (Negative Predictive Value, NPV). У пациенток со сроком беременности 20+0 - 33+6 недель такое значение с вероятностью 99,3% позволяет исключить развитие преэклампсии в течение одной недели. Это дает возможность вести таких пациенток амбулаторно, избегая необоснованной госпитализации.
- sFlt-1/PlGF > 38:
- Высокий риск развития ПЭ. Такое значение подтверждает диагноз у женщин с клиническими признаками или указывает на очень высокий риск развития ПЭ и ее осложнений в ближайшие 4 недели. Эти пациентки требуют интенсивного наблюдения и, как правило, госпитализации.
Для разных сроков гестации могут использоваться дополнительные пороговые значения. Например, при сроке до 34 недель значение > 85 часто указывает на необходимость родоразрешения в ближайшее время, а при сроке после 34 недель таким порогом является значение > 110.
Ключевое пороговое значение соотношения sFlt-1/PlGF, равное 38, служит мощным инструментом для исключения преэклампсии в краткосрочной перспективе, что позволяет оптимизировать тактику ведения беременных и ресурсы системы здравоохранения.
Лабораторная диагностика
Определение концентраций sFlt-1 и PlGF проводится в сыворотке или плазме крови венозной крови. Для анализа используются автоматизированные иммунохемилюминесцентные платформы, что обеспечивает высокую точность, воспроизводимость и быстроту получения результата (обычно в течение нескольких часов). Наиболее распространенной и валидированной является тест-система Elecsys® на анализаторах cobas® (Roche Diagnostics) [12].
Подготовка к исследованию стандартная: взятие крови производится натощак или через 3-4 часа после приема пищи. Специальной диеты или отмены лекарственных препаратов (за исключением тех, что могут влиять на ангиогенез, по согласованию с врачом) не требуется.
Средняя стоимость услуги в коммерческих лабораториях России варьируется от 4000 до 7000 рублей (по состоянию на 2024 год). В некоторых регионах исследование доступно в рамках системы ОМС при наличии показаний и направления от врача из государственного учреждения здравоохранения.
Современная лабораторная диагностика sFlt-1 и PlGF основана на автоматизированных иммуноанализаторах, что гарантирует высокую аналитическую надежность и скорость выполнения теста, делая его доступным для широкого клинического применения.
Терапевтические перспективы
Понимание ключевой роли sFlt-1 в патогенезе ПЭ привело к разработке новых терапевтических подходов, направленных на его удаление из материнского кровотока. Основным таким методом является терапевтический аферез. Процедура заключается в экстракорпоральной фильтрации плазмы крови пациентки через специальные колонки, которые селективно связывают и удаляют sFlt-1.
Клинические исследования показали, что снижение концентрации sFlt-1 с помощью афереза приводит к стабилизации артериального давления, уменьшению протеинурии и позволяет пролонгировать беременность у женщин с тяжелой преэклампсией с ранним началом (до 32 недель). Это дает критически важное время для созревания легких плода и улучшения перинатальных исходов [13]. На данный момент этот метод остается экспериментальным и применяется в специализированных центрах, но является крайне перспективным направлением в лечении ПЭ.
Таргетное удаление sFlt-1 из кровотока с помощью терапевтического афереза является патогенетически обоснованным и перспективным методом лечения тяжелой ранней преэклампсии, способным продлить беременность и улучшить исходы для новорожденных.
Сравнительные таблицы
Таблица 1. Сравнение биомаркеров sFlt-1 и PlGF
| Параметр |
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) |
Плацентарный фактор роста (PlGF) |
| Полное название |
Soluble fms-like tyrosine kinase-1 |
Placental Growth Factor |
| Основной источник (беременность) |
Синцитиотрофобласт плаценты (особенно в условиях гипоксии) |
Синцитиотрофобласт плаценты |
| Биологическая функция |
Антиангиогенный фактор. Связывает и инактивирует VEGF и PlGF. |
Проангиогенный фактор. Стимулирует рост и функционирование сосудов. |
| Уровень при нормальной беременности |
Постепенно повышается к концу беременности. |
Повышается в первом и втором триместрах, затем снижается к родам. |
| Уровень при преэклампсии |
Значительно повышен (за недели до клинических проявлений). |
Значительно снижен (за недели до клинических проявлений). |
| Клиническое значение |
Маркер эндотелиальной дисфункции и тяжести заболевания. |
Маркер плацентарной функции и благополучия. |
Таблица 2. Сравнение подходов к диагностике преэклампсии
| Параметр |
Традиционный подход |
Подход с использованием sFlt-1/PlGF |
| Основные критерии |
Артериальная гипертензия (≥140/90 мм рт.ст.) + Протеинурия (≥0,3 г/сут) ИЛИ органная дисфункция. |
Клинические критерии + значение соотношения sFlt-1/PlGF. |
| Время постановки диагноза |
Часто после появления явных клинических симптомов. |
Позволяет подтвердить/исключить диагноз на ранней стадии, при появлении первых подозрений. |
| Прогностическая ценность |
Ограниченная. Сложно предсказать скорость прогрессирования и тяжесть. |
Высокая. Позволяет прогнозировать риск развития ПЭ в ближайшие 1-4 недели. |
| Дифференциальная диагностика |
Затруднена. Требуются дополнительные, часто длительные, обследования. |
Быстро и эффективно отличает ПЭ от других состояний со схожими симптомами. |
| Обоснование госпитализации |
Часто основано на клинической картине, что может приводить к избыточной госпитализации. |
Позволяет объективно стратифицировать риски и избежать ненужных госпитализаций (при sFlt-1/PlGF ≤ 38). |
Заключение
Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1) прошла путь от молекулы, изучаемой в лабораториях, до мощного клинического инструмента, который кардинально меняет подходы к диагностике и ведению одного из самых опасных осложнений беременности - преэклампсии. Определение соотношения sFlt-1/PlGF позволяет не только с высокой точностью подтвердить или исключить диагноз, но и стратифицировать риски, оптимизируя тактику ведения пациенток и использование ресурсов здравоохранения. Внедрение этого теста в рутинную практику является примером успешной трансляции фундаментальных научных знаний в реальные клинические решения, улучшающие здоровье матери и ребенка. Дальнейшие исследования направлены на изучение терапевтического потенциала воздействия на sFlt-1 и расширение его применения при других патологиях, связанных с эндотелиальной дисфункцией.
Список сокращений
- sFlt-1 - Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (Soluble fms-like tyrosine kinase-1)
- PlGF - Плацентарный фактор роста (Placental Growth Factor)
- VEGF - Фактор роста эндотелия сосудов (Vascular Endothelial Growth Factor)
- ПЭ - Преэклампсия
- ХБП - Хроническая болезнь почек
- NPV - Отрицательная предсказательная ценность (Negative Predictive Value)
- HELLP-синдром - Гемолиз, повышение уровня печеночных ферментов, тромбоцитопения (Hemolysis, Elevated Liver enzymes, Low Platelet count)
- МЗ РФ - Министерство здравоохранения Российской Федерации
- NICE - National Institute for Health and Care Excellence (Великобритания)
- FIGO - International Federation of Gynecology and Obstetrics
Краткий глоссарий
- Ангиогенез - процесс образования новых кровеносных сосудов из уже существующих.
- Альтернативный сплайсинг - молекулярный механизм, позволяющий одному гену кодировать несколько разных белков путем различного комбинирования экзонов в зрелой мРНК.
- Декой-рецептор ("рецептор-ловушка") - растворимый рецептор, который связывает лиганд в кровотоке, не давая ему взаимодействовать с клеточными рецепторами и передавать сигнал.
- Эндотелиальная дисфункция - системное нарушение функций эндотелия (внутренней выстилки сосудов), характеризующееся дисбалансом между факторами вазодилатации и вазоконстрикции, про- и антикоагулянтными факторами.
- Трофобласт - наружный слой клеток зародыша, который обеспечивает его имплантацию в стенку матки и образование плаценты.
- Аферез - метод экстракорпоральной (вне организма) обработки крови, при котором из нее удаляются определенные компоненты (клетки или вещества из плазмы).
Список литературы
- Клинические рекомендации "Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия." Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2021. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/690_1 (дата обращения: 15.01.2025).
- NICE guideline [DG23]. PlGF-based testing to help diagnose suspected pre-eclampsia. National Institute for Health and Care Excellence, 2016. - URL: https://www.nice.org.uk/guidance/dg23 (дата обращения: 16.01.2025).
- FIGO Preeclampsia and Hypertensive Disorders in Pregnancy Guideline. International Federation of Gynecology and Obstetrics, 2019. - URL: https://www.figo.org/resources/figo-guidelines/preeclampsia (дата обращения: 16.01.2025).
- PubMed, National Center for Biotechnology Information. U.S. National Library of Medicine. - URL: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 17.01.2025).
- Cochrane Library. Cochrane Database of Systematic Reviews. - URL: https://www.cochranelibrary.com/ (дата обращения: 17.01.2025).
- Karumanchi, S. A. Angiogenic factors in preeclampsia: from diagnosis to therapy. Nature Medicine, 2016, 22(6), 591-592. - URL: https://www.nature.com/articles/nm.3852 (дата обращения: 18.01.2025).
- Maynard SE, Min JY, Merchan J, et al. Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt1) may contribute to endothelial dysfunction, hypertension, and proteinuria in preeclampsia. J Clin Invest. 2003;111(5):649-658. - URL: https://www.jci.org/articles/view/21683 (дата обращения: 18.01.2025).
- Rana S, Lemoine E, Granger JP, Karumanchi SA. Preeclampsia: Pathophysiology, Challenges, and Perspectives. Circ Res. 2019;124(7):1094-1112. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESDEV.118.313276 (дата обращения: 19.01.2025).
- American College of Obstetricians and Gynecologists. Gestational Hypertension and Preeclampsia: ACOG Practice Bulletin, Number 222. Obstet Gynecol. 2020;135(6):e237-e260. - URL: https://journals.lww.com/greenjournal/Fulltext/2020/06000/Gestational_Hypertension_and_Preeclampsia__ACOG.46.aspx (дата обращения: 19.01.2025).
- Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, et al. Predictive Value of the sFlt-1:PlGF Ratio in Women with Suspected Preeclampsia. N Engl J Med. 2016;374(1):13-22. - URL: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1414838 (дата обращения: 20.01.2025).
- Лабораторная служба Хеликс. Растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1 (sFlt-1). - URL: https://helix.ru/catalog/item/40-705 (дата обращения: 20.01.2025).
- Roche Diagnostics. Elecsys® sFlt-1 immunoassay. - URL: https://diagnostics.roche.com/global/en/products/params/elecsys-sflt-1.html (дата обращения: 21.01.2025).
- Thadhani R, Lemoine E, Rana S, et al. Therapeutic Apheresis for Preeclampsia. JAMA. 2020;324(1):92-93. - URL: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2767851 (дата обращения: 21.01.2025).
- Сидорова И.С., Никитина Н.А. sFlt-1/PlGF в диагностике и прогнозировании преэклампсии // Акушерство и гинекология. - 2018. - №5. - С. 13-19. - URL: https://aig-journal.ru/articles/sFlt-1-PlGF-v-diagnostike-i-prognozirovanii-preeklampsii.html (дата обращения: 22.01.2025).
- Invitro. Соотношение sFlt-1/PlGF (маркер преэклампсии). - URL: https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/3831/ (дата обращения: 22.01.2025).
Популярные вопросы и ответы
1
Мой врач назначил анализ на sFlt-1/PlGF. Что это за тест и зачем он нужен?
Это анализ крови, который измеряет два важных белка, вырабатываемых плацентой. Их соотношение (sFlt-1/PlGF) помогает оценить риск развития преэклампсии – серьезного осложнения беременности. Тест позволяет врачу с высокой точностью понять, есть ли угроза в
2
У меня немного повысилось давление, но в целом я чувствую себя хорошо. Обязательно ли сдавать этот анализ?
Преэклампсия может развиваться незаметно, и хорошее самочувствие, к сожалению, не всегда является показателем отсутствия риска. Этот анализ дает врачу объективную информацию о состоянии вашей плаценты и сосудов. Он помогает отличить начинающуюся преэкламп
3
Я получила результат анализа, соотношение sFlt-1/PlGF у меня 25. Что это значит?
Такой результат является благоприятным. Значение соотношения sFlt-1/PlGF ниже 38 с очень высокой вероятностью (более 99%) позволяет исключить развитие преэклампсии в течение ближайшей недели. Это не отменяет необходимости стандартного наблюдения у вашего
4
Мой результат sFlt-1/PlGF – 90. Что мне теперь делать?
Такое высокое значение указывает на выраженный ангиогенный дисбаланс и подтверждает высокий риск развития преэклампсии и ее осложнений. Этот результат — важный сигнал для врачей. Он не означает, что нельзя ничего сделать. Наоборот, он позволяет вовремя на
5
Если анализ показал высокий риск, можно ли как-то снизить этот sFlt-1, чтобы предотвратить преэклампсию?
На сегодняшний день единственным способом лечения преэклампсии является родоразрешение. Прямых лекарств, которые бы снижали уровень sFlt-1, в рутинной практике не существует. Однако, зная о высоком риске, врачи могут применять поддерживающую терапию для к
6
Почему этот анализ назначают не всем беременным, а только по показаниям?
Данный тест является высокоспецифичным инструментом для диагностики и прогнозирования у женщин с уже имеющимися факторами риска или симптомами, подозрительными на преэклампсию (например, повышенное давление, белок в моче). Его использование в качестве мас
