09.02.2026

09.06.2026

8 мин

0,0

Проинсулин

Краткое содержание статьи: Проинсулин — это полипептидный предшественник инсулина, синтезируемый β-клетками поджелудочной железы. Он имеет низкую биологическую активность, но при нарушениях в процессинге инсулина уровень проинсулина в крови повышается, что служит диагностическим маркером дисфункции β-клеток. Измерение проинсулина применяется в диагностике инсулиномы, оценке прогноза при сахарном диабете 2 типа, а также в педиатрии для диагностики врожденных гипогликемических состояний. В лабораторной практике используются высокочувствительные методы анализа с соблюдением строгих правил сбора и обработки образцов. Проинсулин имеет значение не только как биомаркер, но и участвует в патогенезе осложнений диабета через клеточный стресс. Будущие исследования направлены на улучшение понимания его роли и разработку новых терапевтических подходов.

Автор:

Мусина Ильмира Мавлетхановна Врач ультразвуковой диагностики (УЗИ), акушер-гинеколог.
Стаж работы: 21 год.

Редактор статьи:

Хамматова Гузель Сафаргалиевна Гастроэнтеролог, педиатр.
Опыт более 24 лет.

анализы

Поделиться в социальных сетях:

Специалист:

Направление

Поделиться в социальных сетях:

Размер текста статьи:

Для слабовидящих

Послушать

Прочитать потом

Сообщить о неточности в описании

Проинсулин: от биохимической молекулы до клинического маркера

Введение

Проинсулин представляет собой полипептидный предшественник (прогормон) инсулина, синтезируемый в бета-клетках (β-клетках) островков Лангерганса поджелудочной железы. В норме лишь незначительное количество проинсулина попадает в кровоток, так как большая его часть эффективно расщепляется на активный инсулин и С-пептид перед секрецией. Однако при различных патологических состояниях, связанных с дисфункцией β-клеток, процесс этой конверсии нарушается, что приводит к повышению уровня циркулирующего проинсулина. Это превращает его из простого метаболического посредника в ценный диагностический и прогностический маркер в современной эндокринологии.

Проинсулин является неактивным предшественником инсулина, и его повышенный уровень в крови сигнализирует о нарушении функции β-клеток поджелудочной железы, что имеет ключевое значение для диагностики ряда заболеваний.

Биохимия и синтез проинсулина

Структура молекулы и генетическая детерминация

Проинсулин человека - это одноцепочечный полипептид, состоящий из 86 аминокислотных остатков. Его структура включает в себя будущую B-цепь инсулина, соединительный пептид (С-пептид) и A-цепь инсулина, соединенные в единую цепь (B-C-A). Пространственная укладка молекулы обеспечивается тремя дисульфидными мостиками, которые сохраняются и в зрелой молекуле инсулина [1].

Синтез проинсулина кодируется геном INS, расположенным на коротком плече 11-й хромосомы. Экспрессия этого гена происходит исключительно в β-клетках поджелудочной железы. Первичным продуктом трансляции является препроинсулин, который содержит дополнительную N-концевую сигнальную последовательность, направляющую молекулу в эндоплазматический ретикулум.

Структурно проинсулин является единой полипептидной цепью, кодируемой геном INS, и служит прямым предшественником для формирования двухцепочечной молекулы инсулина.

Посттрансляционная модификация и конверсия в инсулин

Процесс созревания инсулина является многоэтапным и происходит внутри секреторных гранул β-клеток.

Отщепление сигнального пептида: В просвете шероховатого эндоплазматического ретикулума от препроинсулина отщепляется сигнальный пептид, в результате чего образуется проинсулин.
Транспорт и упаковка: Молекулы проинсулина транспортируются в аппарат Гольджи, где они упаковываются в секреторные везикулы (гранулы).
Протеолитическое расщепление: Внутри созревающих гранул под действием специфических ферментов - прогормонконвертаз PC1/3 и PC2 - происходит расщепление молекулы проинсулина в двух сайтах. В результате этого процесса образуются три продукта в эквимолярных (равных) количествах:
- Инсулин (состоит из A- и B-цепей, соединенных дисульфидными мостиками).
- С-пептид (соединительный пептид).
- Несколько аминокислотных остатков.

Далее фермент карбоксипептидаза E (CPE) удаляет оставшиеся основные аминокислотные остатки с С-концов новообразованных пептидов, завершая формирование зрелого инсулина.

Ключевым этапом биосинтеза инсулина является энзиматическое расщепление проинсулина внутри секреторных гранул. Нарушение активности прогормонконвертаз PC1/3 и PC2 является основной причиной повышения соотношения проинсулин/инсулин при дисфункции β-клеток.

Созревание инсулина - это сложный процесс протеолиза проинсулина, приводящий к образованию эквимолярных количеств инсулина и С-пептида, что является фундаментальным принципом для лабораторной диагностики.

Физиологическая роль и клиническая значимость проинсулина

Биологическая активность

Сам по себе проинсулин обладает очень низкой биологической активностью, которая составляет всего 5-10% от активности зрелого инсулина. Его основная физиологическая роль заключается в том, чтобы служить стабильным предшественником, обеспечивающим правильное сворачивание и образование дисульфидных связей в молекуле инсулина [2]. В нормальных условиях в кровоток секретируется менее 2% проинсулина от общего количества иммунореактивного инсулина.

Несмотря на структурное сходство с инсулином, проинсулин практически не обладает гормональной активностью, и его основная функция - быть стабильным промежуточным продуктом в биосинтезе.

Проинсулин как маркер дисфункции β-клеток

Повышение уровня проинсулина или, что более информативно, увеличение соотношения проинсулин/инсулин является чувствительным индикатором "стресса" и истощения β-клеток. Когда потребность организма в инсулине возрастает (например, при инсулинорезистентности), β-клетки начинают работать с перегрузкой. Это приводит к ускоренному синтезу и секреции, из-за чего процесс созревания инсулина становится неполным, и в кровь выбрасывается большее количество нерасщепленного проинсулина [3].

Соотношение проинсулин/инсулин является более точным маркером дисфункции β-клеток, чем абсолютные значения каждого из этих аналитов по отдельности, отражая эффективность процесса конверсии прогормона.

Применение проинсулина в клинической практике

Диагностика инсулиномы

Определение уровня проинсулина является одним из ключевых тестов в диагностике инсулиномы - нейроэндокринной опухоли поджелудочной железы, автономно секретирующей инсулин. Опухолевые клетки часто имеют дефекты в механизмах посттрансляционной модификации, что приводит к секреции большого количества незрелого проинсулина.

Согласно клиническим рекомендациям, у более чем 85% пациентов с инсулиномой уровень проинсулина натощак превышает 5 пмоль/л или составляет более 24% от общего иммунореактивного инсулина, особенно в условиях спровоцированной гипогликемии (например, во время пробы с 72-часовым голоданием) [4], [5]. Это помогает дифференцировать эндогенный гиперинсулинизм опухолевого генеза от других причин гипогликемии, таких как прием препаратов сульфонилмочевины или экзогенное введение инсулина.

Высокий уровень проинсулина, особенно на фоне гипогликемии, является патогномоничным признаком инсулиномы и служит важнейшим критерием для дифференциальной диагностики гипогликемических состояний.

Прогностический маркер при сахарном диабете 2 типа (СД2)

При СД2 развитие инсулинорезистентности заставляет β-клетки работать в усиленном режиме для поддержания нормогликемии. Этот хронический стресс приводит к их постепенному истощению и нарушению процесса конверсии проинсулина. Повышенный уровень проинсулина у лиц с предиабетом или ранними стадиями СД2 является неблагоприятным прогностическим фактором, указывающим на [6]:

Выраженную дисфункцию β-клеток.
Высокий риск прогрессирования заболевания.
Повышенный риск развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня глюкозы [7].

Исследования показывают, что высокое соотношение проинсулин/инсулин может предсказывать необходимость в переходе на инсулинотерапию в будущем.

При сахарном диабете 2 типа повышенный уровень проинсулина отражает степень истощения β-клеток и ассоциирован с повышенным риском прогрессирования заболевания и его сосудистых осложнений.

Сахарный диабет 1 типа (СД1)

При СД1 происходит аутоиммунное разрушение β-клеток. Определение проинсулина в данном случае используется реже, чем С-пептида, для оценки остаточной секреторной функции. В дебюте заболевания или в период "медового месяца" (временной ремиссии) оставшиеся β-клетки могут продуцировать некоторое количество проинсулина. Его мониторинг может помочь в оценке остаточной массы функциональных клеток.

При СД1 проинсулин, как и С-пептид, может служить маркером остаточной функции β-клеток, хотя в клинической практике для этой цели чаще используется определение С-пептида.

Другие состояния

Семейная гиперпроинсулинемия: Редкое генетическое заболевание, вызванное мутациями в гене INS или в генах, кодирующих прогормонконвертазы (например, PCSK1). Характеризуется высоким уровнем проинсулина в крови при нормальном или слегка повышенном уровне глюкозы.
MODY (Maturity-Onset Diabetes of the Young): При некоторых типах этого моногенного диабета также может наблюдаться нарушение процессинга проинсулина.
Хроническая болезнь почек (ХБП): Почки играют роль в клиренсе проинсулина. При снижении функции почек его уровень в крови может повышаться, что необходимо учитывать при интерпретации результатов [8].

Повышение уровня проинсулина может быть обусловлено не только дисфункцией β-клеток, но и редкими генетическими дефектами или снижением его почечного клиренса, что требует комплексной оценки клинической картины.

Лабораторная диагностика

Методы определения и референсные значения

Уровень проинсулина в сыворотке или плазме крови определяется с помощью высокочувствительных иммуноферментных (ИФА, ELISA) или иммунохемилюминесцентных (ИХЛА, CLIA) методов. Важным аспектом является специфичность тест-системы, так как некоторые анализы могут измерять "интактный проинсулин", а другие - сумму проинсулина и его частично расщепленных промежуточных форм.

Референсные значения для интактного проинсулина в состоянии натощак у здоровых взрослых обычно составляют (могут незначительно варьироваться в зависимости от лаборатории и используемого набора реагентов) [9].

Преаналитический этап и правила подготовки

Подготовка пациента: Кровь сдается строго натощак, после 8-12 часов голодания. Накануне исследования следует избегать физических и эмоциональных перегрузок.
Материал для исследования: Используется венозная кровь. Пробу берут в пробирку для получения сыворотки или в пробирку с антикоагулянтом ЭДТА для получения плазмы.
Стабильность: Проинсулин является относительно нестабильной молекулой. После взятия крови образец должен быть как можно скорее центрифугирован, а сыворотка/плазма заморожена при температуре -20°C или ниже, если исследование не будет выполнено в течение нескольких часов [10].

Точность результатов определения проинсулина напрямую зависит от строгого соблюдения правил преаналитического этапа, включая подготовку пациента и правильное обращение с биоматериалом.

Особенности определения проинсулина у детей

В педиатрической практике определение проинсулина имеет особое значение при дифференциальной диагностике персистирующих гипогликемических состояний у новорожденных и детей раннего возраста. Оно помогает в диагностике:

Врожденного гиперинсулинизма: Группа генетических заболеваний, характеризующихся неадекватной секрецией инсулина.
Инсулиномы у детей: Хотя это редкое явление, проинсулин является ключевым маркером, как и у взрослых.
Неонатального сахарного диабета: Некоторые формы могут быть связаны с мутациями в гене INS, влияющими на структуру проинсулина.

Референсные значения для детей могут отличаться от взрослых и должны интерпретироваться с учетом возраста.

У детей проинсулин является важным диагностическим инструментом для выявления причин врожденного гиперинсулинизма и других редких эндокринных патологий, сопровождающихся гипогликемией.

Сравнительный анализ биомаркеров функции β-клеток

Таблица 1. Сравнение проинсулина, инсулина и С-пептида

Характеристика	Проинсулин	Инсулин	С-пептид
Биологическая активность	Низкая (5-10%)	Высокая (100%)	Отсутствует
Период полувыведения	~20-30 минут	~4-6 минут	~30-40 минут
Основной путь клиренса	Почки, печень	Печень (~60%), почки (~40%)	Почки
Влияние экзогенного инсулина	Уровень не зависит	Уровень повышается (при анализе общего инсулина)	Уровень не зависит
Клиническое применение	Маркер дисфункции β-клеток, диагностика инсулином	Оценка острой секреции, расчет индексов инсулинорезистентности	Оценка эндогенной секреции инсулина (в т.ч. на фоне инсулинотерапии)
Стабильность в образце	Низкая	Средняя	Высокая

С-пептид является наиболее надежным маркером для количественной оценки секреции эндогенного инсулина, тогда как проинсулин лучше отражает качественную сторону этого процесса - эффективность созревания гормона.

Таблица 2. Дифференциальная диагностика гипогликемий с использованием проинсулина

Причина гипогликемии	Инсулин	С-пептид	Проинсулин	Соотношение проинсулин/инсулин
Инсулинома	↑↑	↑↑	↑↑	↑ (часто >24%)
Прием препаратов сульфонилмочевины	↑	↑	↑	N или незначительно ↑
Введение экзогенного инсулина (факт.)	↑↑ (если анализ неспецифичен)	↓↓ (подавлен)	↓↓ (подавлен)	↓
Аутоиммунная гипогликемия	↑↑	↑↑	↑	N или незначительно ↑

Примечание: ↑ - повышен, ↓ - понижен, N - в норме.

Комплексный анализ уровней инсулина, С-пептида и проинсулина позволяет с высокой точностью проводить дифференциальную диагностику различных причин гипогликемических состояний.

Перспективы и научные исследования

Современные исследования проинсулина выходят за рамки его диагностической роли. Ученые изучают его участие в патогенезе осложнений СД2. Накоплены данные, что неправильно свернутые молекулы проинсулина могут накапливаться в эндоплазматическом ретикулуме β-клеток, вызывая стресс и апоптоз (запрограммированную гибель клеток), что вносит вклад в прогрессирование диабета [11]. Также обсуждается роль проинсулина как фактора риска эндотелиальной дисфункции и атеросклероза. Это открывает потенциальные терапевтические мишени, направленные на улучшение фолдинга и процессинга проинсулина для сохранения функции β-клеток.

Будущие исследования направлены на изучение роли проинсулина в клеточном стрессе и разработку терапевтических стратегий, способных защитить β-клетки путем улучшения процессов созревания инсулина.

Заключение

Проинсулин прошел путь от простого биохимического предшественника до многогранного клинического маркера. Его определение незаменимо в диагностике инсулином, где он служит одним из "золотых стандартов". В контексте пандемии сахарного диабета 2 типа проинсулин и его соотношение с инсулином становятся важными инструментами для оценки степени дисфункции β-клеток, стратификации рисков и прогнозирования течения заболевания. Понимание его метаболизма и патофизиологической роли продолжает углубляться, открывая новые горизонты для диагностики и, возможно, терапии эндокринных заболеваний.

Комплексная оценка уровня проинсулина в крови предоставляет клиницистам ценную информацию о функциональном состоянии β-клеточного аппарата, что имеет фундаментальное значение для современной эндокринологии.

Список сокращений

ИФА - Иммуноферментный анализ
ИХЛА - Иммунохемилюминесцентный анализ
СД1 - Сахарный диабет 1 типа
СД2 - Сахарный диабет 2 типа
ХБП - Хроническая болезнь почек
ЭДТА - Этилендиаминтетрауксусная кислота

Краткий глоссарий

Бета-клетки (β-клетки) - клетки эндокринной части поджелудочной железы (островков Лангерганса), продуцирующие инсулин.
Инсулинома - доброкачественная или (реже) злокачественная опухоль из β-клеток поджелудочной железы, бесконтрольно секретирующая инсулин.
Прогормон - неактивный белковый предшественник гормона.
Прогормонконвертазы (PC) - семейство ферментов, ответственных за расщепление прогормонов до их активных форм.
С-пептид (соединительный пептид) - фрагмент молекулы проинсулина, который отщепляется в процессе образования зрелого инсулина.
Эквимолярный - находящийся в равных молярных концентрациях.

Список литературы

Steiner DF. The proinsulin C-peptide--a multi-role model. Exp Diabetes Res. 2012;2012:354056. PubMed (дата обращения: 05.02.2025).
Davidson HW, Rhodes CJ, Hutton JC. Intraorganellar calcium and pH control proinsulin cleavage in the pancreatic beta-cell. Nature. 1988;333(6168):93-96. Nature Medicine (дата обращения: 05.02.2025).
Roder ME, Dinesen B, Hartling SG, Houssa P, Vestergaard H, Sodoyez-Goffaux F, Binder C. Intact proinsulin and split proinsulin in healthy Caucasians: establishing reference intervals. Clin Chem. 1999 Aug;45(8 Pt 1):1266-72. Google Scholar (дата обращения: 05.02.2025).
Клинические рекомендации "Инсулинома", 2021. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/380_1 (дата обращения: 05.02.2025).
Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94(3):709-728. JAMA Network (дата обращения: 05.02.2025).
Клинические рекомендации "Сахарный диабет 2 типа у взрослых", 2022. Министерство Здравоохранения Российской Федерации. - https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/687_1 (дата обращения: 05.02.2025).
Zethelius B, Byberg L, Hales CN, Lithell H, Berne C. Proinsulin is an independent predictor of coronary heart disease: Report from a 27-year follow-up study. Circulation. 2002;105(18):2153-2158. NEJM (поиск по теме) (дата обращения: 05.02.2025).
Sten-Linder M, Linder C, Valham M, et al. Proinsulin may be a better marker of insulin resistance than C-peptide in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant. 2012;27(8):3328-3332. PubMed (дата обращения: 05.02.2025).
Лаборатория Инвитро. Описание теста "Проинсулин". - https://www.invitro.ru/analizes/for-doctors/158/3303/ (дата обращения: 05.02.2025).
Дедов И.И., Шестакова М.В., Майоров А.Ю. (ред.). Алгоритмы специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом. 10-й выпуск. Сахарный диабет. 2021;24(S1):1-148. - https://www.dia-endojournals.ru/jour/issue/view/511 (дата обращения: 05.02.2025).
Arunagiri A, Haataja L, Cunningham CN, et al. Misfolded Proinsulin in the Endoplasmic Reticulum During Development of Diabetes. Ann N Y Acad Sci. 2015;1353:79-88. Cochrane Library (дата обращения: 05.02.2025).
Тюльпаков А.Н. Моногенные формы сахарного диабета и гиперинсулинизма. Проблемы Эндокринологии. 2017;63(6):404-413. - https://www.probl-endojournals.ru/jour/article/view/8451 (дата обращения: 05.02.2025).

Проверено врачом

Нурлыгаянов Радик Зуфарович