Аполипопротеин В: Ключевой маркер атерогенного риска в клинической практике

Введение

Аполипопротеин В (ApoB) представляет собой основной структурный белок всех атерогенных липопротеинов плазмы крови. В отличие от других липидных маркеров, которые измеряют концентрацию холестерина в различных фракциях, ApoB напрямую отражает количество циркулирующих атерогенных частиц. Каждая частица липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеинов промежуточной плотности (ЛППП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеина(а) [Lp(a)] содержит ровно одну молекулу ApoB. Этот фундаментальный принцип делает ApoB уникальным и высокоточным показателем для оценки сердечно-сосудистого риска (ССР), зачастую превосходящим по информативности традиционное определение холестерина ЛПНП (ХС-ЛПНП) [1, 2]. Настоящий обзор посвящен детальному рассмотрению биохимических, физиологических и клинических аспектов ApoB, его диагностической ценности и роли в современной кардиологии и липидологии.

Строение, формы и биохимические функции Аполипопротеина В

Две основные изоформы: ApoB-100 и ApoB-48

Аполипопротеин B существует в организме человека в двух основных изоформах, которые кодируются одним и тем же геном (APOB), но образуются в результате процесса редактирования матричной РНК (мРНК) [3].

1. ApoB-100: Это полноразмерная форма белка, состоящая из 4536 аминокислот. Синтез ApoB-100 происходит исключительно в гепатоцитах (клетках печени). Он является обязательным структурным компонентом ЛПОНП, которые в процессе метаболизма превращаются в ЛППП и, в конечном итоге, в ЛПНП. ApoB-100 содержит домен, который распознается и связывается с ЛПНП-рецепторами на поверхности клеток, главным образом в печени. Это связывание является ключевым механизмом для удаления атерогенных частиц ЛПНП из кровотока. Мутации в гене, кодирующем этот рецептор-связывающий домен, лежат в основе семейной гиперхолестеринемии – тяжелого наследственного заболевания [4].
2. ApoB-48: Эта укороченная форма представляет собой 48% N-концевой части ApoB-100 и состоит из 2152 аминокислот. Ее образование происходит в энтероцитах тонкого кишечника благодаря специфическому ферменту, который редактирует мРНК, создавая стоп-кодон. ApoB-48 является структурным белком хиломикронов и их остатков (ремнантов). Хиломикроны отвечают за транспорт экзогенных (пищевых) липидов, в первую очередь триглицеридов, от кишечника к периферическим тканям и печени. Важно отметить, что ApoB-48 не содержит домена для связывания с ЛПНП-рецептором, поэтому его клиренс из крови происходит другими путями [5].

Роль ApoB в метаболизме липопротеинов

Функция ApoB не ограничивается ролью "каркаса" для липопротеиновых частиц. Он выполняет несколько критически важных задач:

• Сборка и секреция липопротеинов: ApoB необходим для сборки триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов в единую липопротеиновую частицу в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов и энтероцитов. Без ApoB этот процесс невозможен, что демонстрируется при редком генетическом заболевании абеталипопротеинемии, при котором ApoB отсутствует, и липиды не могут покинуть клетки [6].
• Транспорт липидов: Будучи неотъемлемой частью липопротеинов, ApoB обеспечивает транспорт нерастворимых в воде липидов по кровотоку к тканям, где они используются для получения энергии или структурных нужд.
• Лиганд для рецепторов: Как уже упоминалось, ApoB-100 действует как лиганд (молекула, связывающаяся с рецептором) для ЛПНП-рецепторов, инициируя эндоцитоз и катаболизм ЛПНП-частиц. Этот процесс является основным путем выведения холестерина из циркуляции.

Клиническое значение и диагностическое применение

Показания для определения концентрации Аполипопротеина В

Определение уровня ApoB не является рутинным скрининговым тестом первого ряда для всех пациентов, однако его назначение критически важно в ряде клинических ситуаций, когда стандартная липидограмма (общий холестерин, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПВП, триглицериды) может быть недостаточно информативной.

Основные показания согласно российским и международным клиническим рекомендациям [7, 8, 9]:

1. Оценка остаточного риска у пациентов на статинах: У пациентов, получающих терапию статинами, уровень ХС-ЛПНП может быть на целевом уровне, но сохраняется высокий остаточный риск. В таких случаях ApoB является более точным маркером, так как отражает количество мелких плотных частиц ЛПНП, которые особенно атерогенны.
2. Пациенты с гипертриглицеридемией: При высоких уровнях триглицеридов (>1,7 ммоль/л) расчет ХС-ЛПНП по формуле Фридвальда становится неточным. Прямое измерение ApoB дает более достоверную оценку концентрации атерогенных частиц.
3. Пациенты с метаболическим синдромом, сахарным диабетом 2 типа или ожирением: Для этих состояний характерна "атерогенная дислипидемия": нормальный или незначительно повышенный ХС-ЛПНП, высокие триглицериды и низкий ХС-ЛПВП. Концентрация ApoB у таких пациентов часто повышена и лучше отражает истинный сердечно-сосудистый риск.
4. Диагностика семейных дислипидемий: При подозрении на наследственные нарушения липидного обмена, такие как семейная комбинированная гиперлипидемия или семейная гиперхолестеринемия, ApoB является одним из ключевых диагностических критериев.
5. Пациенты с очень низким уровнем ХС-ЛПНП: В редких случаях у пациентов может быть очень низкий ХС-ЛПНП (

Интерпретация результатов и референтные значения

Референтные значения могут незначительно варьироваться в зависимости от лаборатории и используемого метода анализа. Однако, согласно международным и российским рекомендациям, существуют общепринятые целевые уровни [7, 10].

*Категория экстремального риска (например, атеросклеротическое ССЗ + сахарный диабет или семейная гиперхолестеринемия) выделяется в некоторых рекомендациях.

Причины повышения уровня ApoB:

• Первичные (генетические): Семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейный дефектный аполипопротеин B-100.
• Вторичные (приобретенные):
  • Неправильное питание (избыток насыщенных жиров и трансжиров).
  • Гипотиреоз (снижение функции щитовидной железы).
  • Нефротический синдром.
  • Холестаз (застой желчи).
  • Сахарный диабет 2 типа, метаболический синдром.
  • Прием некоторых лекарств (глюкокортикостероиды, прогестины, диуретики).

Причины снижения уровня ApoB:

• Первичные (генетические): Абеталипопротеинемия, гипобеталипопротеинемия. Это редкие заболевания.
• Вторичные (приобретенные):
  • Гипертиреоз (повышенная функция щитовидной железы).
  • Синдром мальабсорбции, тяжелое недоедание.
  • Хронические воспалительные заболевания.
  • Тяжелые заболевания печени.

Особенности у детей и подростков

Скрининг на дислипидемию у детей рекомендован при наличии семейного анамнеза ранних ССЗ или семейной гиперхолестеринемии. Уровень ApoB у детей является важным маркером, особенно при диагностике наследственных форм гиперлипидемии. Нормальные значения у детей ниже, чем у взрослых, и постепенно повышаются с возрастом. Повышенный уровень ApoB в детском возрасте является серьезным предиктором развития атеросклероза в будущем и требует раннего вмешательства, в первую очередь, модификации образа жизни (питание, физическая активность) [11, 12].

Сравнительный анализ: ApoB против традиционных липидных маркеров

Ключевое преимущество ApoB заключается в том, что он измеряет количество частиц, в то время как ХС-ЛПНП измеряет массу холестерина внутри этих частиц. Размер и плотность ЛПНП-частиц могут варьироваться. У пациентов с метаболическим синдромом или диабетом часто преобладают мелкие плотные частицы ЛПНП. В этом случае большое количество мелких частиц может переносить относительно небольшую массу холестерина, что приведет к "нормальному" уровню ХС-ЛПНП, но опасно высокому уровню ApoB.

Сравнительная таблица липидных маркеров

Практические аспекты анализа

Подготовка к исследованию

Для анализа на Аполипопротеин В берется венозная кровь. Специальной сложной подготовки не требуется. В отличие от анализа на триглицериды, для определения ApoB не требуется строгое 12-часовое голодание. Достаточно воздержаться от приема пищи в течение 3-4 часов до взятия крови. Однако, поскольку этот анализ часто назначают в комплексе со стандартной липидограммой, пациенту обычно рекомендуют сдавать кровь натощак (после 8-12 часов голодания) [15].

Методы определения

Наиболее распространенным методом определения ApoB в клинических лабораториях является иммунотурбидиметрический анализ. Этот метод основан на реакции между ApoB в образце сыворотки крови и специфическими антителами к нему, что приводит к образованию иммунных комплексов и помутнению раствора. Степень помутнения (турбидность) прямо пропорциональна концентрации ApoB и измеряется фотометрически. Метод хорошо стандартизирован и автоматизирован, что обеспечивает высокую точность и воспроизводимость результатов [16].

Актуальные исследования и клинические рекомендации

Последние годы ознаменовались ростом интереса к ApoB как к основной терапевтической мишени. Европейское общество кардиологов (ESC) и Европейское общество атеросклероза (EAS) в своих рекомендациях по лечению дислипидемий от 2019 года указывают ApoB как альтернативную основную цель терапии, особенно у пациентов высокого риска с гипертриглицеридемией или диабетом [9].

Исследование, опубликованное в JAMA Cardiology в 2020 году, на основе данных более 400 000 человек подтвердило, что повышенный уровень ApoB ассоциирован с более высоким риском инфаркта миокарда независимо от уровня ХС-ЛПНП [17]. Это еще раз подчеркивает важность дискордантности между этими двумя показателями.

Новые терапевтические подходы также нацелены на снижение ApoB. Помимо статинов, эзетимиба и ингибиторов PCSK9, разрабатываются препараты на основе антисмысловых олигонуклеотидов (например, мипомерсен) и малых интерферирующих РНК (инклисиран, который ингибирует синтез PCSK9 в печени), которые напрямую снижают синтез или повышают клиренс ApoB-содержащих липопротеинов [18, 19].

Вопрос-ответ (FAQ)

Вопрос 1: Если мой холестерин ЛПНП в норме, нужно ли мне сдавать анализ на ApoB?

Ответ: Да, в некоторых случаях это целесообразно. Если у вас есть дополнительные факторы риска, такие как сахарный диабет, ожирение, метаболический синдром, или в семье были случаи ранних инфарктов или инсультов, ваш "нормальный" ХС-ЛПНП может маскировать высокое количество мелких, особо опасных атерогенных частиц. Анализ на ApoB в этой ситуации даст более точную картину вашего реального риска.

Вопрос 2: Можно ли снизить уровень ApoB без лекарств?

Ответ: Да, можно. Основой является изменение образа жизни. Диета с низким содержанием насыщенных и трансжиров, богатая клетчаткой (овощи, фрукты, цельнозерновые), омега-3 жирными кислотами (жирная рыба) способствует снижению ApoB. Регулярные аэробные физические нагрузки (ходьба, бег, плавание) и снижение веса также эффективно снижают концентрацию ApoB. Однако при очень высоких значениях или высоком риске ССЗ одной лишь модификации образа жизни может быть недостаточно.

Вопрос 3: Чем ApoB отличается от ApoA1?

Ответ: Это "антагонисты". ApoB – основной белок "плохих", атерогенных липопротеинов (ЛПНП, ЛПОНП). Высокий уровень ApoB связан с высоким риском атеросклероза. ApoA1 (Аполипопротеин А1), напротив, является основным белком "хороших" липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые участвуют в обратном транспорте холестерина из стенок сосудов в печень. Высокий уровень ApoA1 ассоциирован с низким риском ССЗ. Иногда для оценки риска используют соотношение ApoB/ApoA1.

Заключение

Аполипопротеин В – это не просто еще один показатель в липидном профиле, а фундаментальный маркер, отражающий саму суть атерогенного процесса – количество частиц, способных проникать в сосудистую стенку и инициировать образование атеросклеротических бляшек. Его определение предоставляет ценнейшую клиническую информацию, особенно в ситуациях, когда традиционные маркеры, такие как ХС-ЛПНП, могут быть обманчиво нормальными. Интеграция измерения ApoB в рутинную практику для пациентов из групп высокого и очень высокого риска, а также для лиц с метаболическими нарушениями, позволяет более точно стратифицировать риски, персонализировать терапию и эффективнее контролировать ее результаты. Дальнейшие исследования и обновление клинических рекомендаций, вероятно, еще больше укрепят позиции ApoB как основного показателя атерогенной дислипидемии и ключевой цели для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Список сокращений

• ApoB – Аполипопротеин В
• ИБС – Ишемическая болезнь сердца
• ЛПНП – Липопротеины низкой плотности
• ЛПОНП – Липопротеины очень низкой плотности
• ЛППП – Липопротеины промежуточной плотности
• ЛПВП – Липопротеины высокой плотности
• мРНК – Матричная рибонуклеиновая кислота
• ССЗ – Сердечно-сосудистые заболевания
• ССР – Сердечно-сосудистый риск
• ТГ – Триглицериды
• ХС – Холестерин
• ХС-ЛПНП – Холестерин липопротеинов низкой плотности
• ХС-неЛПВП – Холестерин не-липопротеинов высокой плотности
• EAS – European Atherosclerosis Society (Европейское общество атеросклероза)
• ESC – European Society of Cardiology (Европейское общество кардиологов)

Краткий глоссарий

• Атерогенный – Способствующий развитию атеросклероза.
• Атеросклероз – Хроническое заболевание артерий, характеризующееся отложением холестерина и образованием бляшек, сужающих просвет сосуда.
• Гипертриглицеридемия – Повышенное содержание триглицеридов в крови.
• Дислипидемия – Нарушение нормального соотношения липидов (жиров) в крови.
• Лиганд – Молекула, которая специфически связывается с другой (обычно более крупной) молекулой, например, с рецептором.
• Липопротеин – Комплекс, состоящий из белков (аполипопротеинов) и липидов, предназначенный для транспорта липидов в крови.
• Метаболический синдром – Комплекс метаболических, гормональных и клинических нарушений, являющихся факторами риска развития ССЗ и сахарного диабета 2 типа.
• Статины – Класс лекарственных препаратов, используемых для снижения уровня холестерина в крови.

Список литературы

1. Sniderman AD, Williams K, Contois JH, et al. A meta-analysis of low-density lipoprotein cholesterol, non-high-density lipoprotein cholesterol, and apolipoprotein B as markers of cardiovascular risk. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2011;4(3):337-345. doi:10.1161/CIRCOUTCOMES.110.959247
2. Ference BA, Ginsberg HN, Graham I, et al. Low-density lipoproteins cause atherosclerotic cardiovascular disease. 1. Evidence from genetic, epidemiologic, and clinical studies. A consensus statement from the European Atherosclerosis Society Consensus Panel. Eur Heart J. 2017;38(32):2459-2472. doi:10.1093/eurheartj/ehx144
3. Olofsson SO, Borén J. Apolipoprotein B: a clinically important apolipoprotein which is cleared by catastrophic lipolysis. J Intern Med. 2005;258(5):395-410. doi:10.1111/j.1365-2796.2005.01552.x
4. Ежов М.В., Бажан С.С., Ершова А.И., и др. Клинические рекомендации по семейной гиперхолестеринемии. Атеросклероз и дислипидемии. 2019;(1):5-42. Ссылка на источник
5. Fisher EA, Ginsberg HN. Complexity in the secretory pathway: the assembly and secretion of apolipoprotein B-containing lipoproteins. J Biol Chem. 2002;277(20):17377-17380. doi:10.1074/jbc.R100052200
6. Burnett JR, Hooper AJ. Abetalipoproteinemia and hypobetalipoproteinemia: a tale of two titles. Ann Clin Biochem. 2014;51(Pt 5):511-513. doi:10.1177/0004563214545196
7. Кухарчук В.В., Ежов М.В., Сергиенко И.В., и др. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации VII пересмотр. Атеросклероз и дислипидемии. 2020;1(38):7-42. Ссылка на источник
8. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. JAMA. 2019;139(25_suppl_1):e1082-e1143. doi:10.1016/j.jacc.2018.11.003
9. Mach F, Baigent C, Catapano AL, et al. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020;41(1):111-188. doi:10.1093/eurheartj/ehz455
10. Лаборатория "Инвитро". Аполипопротеин В (ApoB). Ссылка на источник
11. de Ferranti SD, Steinberger J, Ameduri R, et al. Cardiovascular Risk Reduction in High-Risk Pediatric Patients: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation. 2019;139(13):e603-e634. doi:10.1161/CIR.0000000000000618
12. Александров А.А., Котова М.Б., Урбанова Е.А., и др. Рекомендации по диагностике и лечению семейной гиперхолестеринемии у детей и подростков. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2017;62(5):119-130. Ссылка на источник
13. Johannesen CDL, Mortensen MB, Langsted A, Nordestgaard BG. Apolipoprotein B and Non-HDL Cholesterol Better Reflect Residual Risk Than LDL Cholesterol in Statin-Treated Patients. J Am Coll Cardiol. 2021;77(11):1439-1450. doi:10.1016/j.jacc.2021.01.036
14. Richardson TG, Sanderson E, Palmer TM, et al. Evaluating the relationship between circulating lipoprotein lipids and apolipoproteins with risk of coronary heart disease: a multivariable Mendelian randomization analysis. PLoS Med. 2020;17(3):e1003062. doi:10.1371/journal.pmed.1003062
15. Лаборатория "CMD". Аполипопротеин B. Ссылка на источник
16. Contois JH, McConnell JP, Sethi AA, et al. Apolipoprotein B and Cardiovascular Disease Risk: Position Statement from the AACC Lipoproteins and Vascular Diseases Division Working Group on Best Practices. Clin Chem. 2009;55(3):407-419. doi:10.1373/clinchem.2008.118356
17. Wilkins JT, Li Y, Ning H, et al. Discordance Between APob and LDL-C and Risk of Myocardial Infarction in a Large, Multi-ethnic, US-Based, Insured Population. JAMA Cardiol. 2020;5(6):716-719. doi:10.1001/jamacardio.2019.6171
18. Ray KK, Wright RS, Kallend D, et al. Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol. N Engl J Med. 2020;382(16):1507-1519. doi:10.1056/NEJMoa1912387
19. Rosenson RS, Burgess LJ, Ebenbichler CF, et al. Evinacumab in Patients with Refractory Hypercholesterolemia. N Engl J Med. 2020;383(24):2307-2319. doi:10.1056/NEJMoa2031049

Проверено врачом

Нурлыгаянов Радик Зуфарович

Поделиться статьей

скопировать ссылку

Медицина

Лечение

Профилактика

Кардиология

Липидология

Диагностика

★ ★ ★ ★ ★

0,0 0 оценок